Uvod
Uzrok
Jesu li inficirani zarazni?
Prijenos bolesti
Akutni hepatitis C
Kronični hepatitis C
Prirodni razvoj kroničnog hepatitisa C
Simptomi
Dijagnoza
Razlikovanje akutne i kronične infekcije
Otkrivanje varikoziteta jednjaka i hepatocelularnog karcinoma
Tko bi se trebao testirati na hepatitis C?
Liječenje
Liječenje akutnog hepatitisa C
Liječenje kroničnog hepatitisa C
Hepatitis C i transplantacija jetre
Prehrana
Preporučena cjepiva
Prevencija
Razvoj cjepiva protiv hepatitisa C

Uvod
Procjenjuje se kako je danas u svijetu 200 milijuna ljudi zaraženo virusom hepatitisa C. Infekcija hepatitis C virusom (HCV) može uzrokovati akutni i kronični hepatitis (upalu jetre). Akutni proces, čija je osobitost kratko trajanje, obično je bez simptoma, a ako su simptomi prisutni obično nestaju unutar nekoliko tjedana. Akutna infekcija rijetko dovodi do zatajenja jetre i tipično prelazi u kroničnu, dugotrajnu upalu. Kronična HCV infekcija najčešće se sporo razvija te u mnogih bolesnika uopće ne postaje klinički prepoznatljiva ako se razvije kasnije u životu. Prosječno 20-30% kronično zaraženih osoba razvije cirozu jetre tijekom dvadeset do trideset godina trajanja upale. Kronična HCV infekcija najčešći je uzrok dugotrajne bolesti jetre.

Uzrok
Hepatitis C uzrokovan je hepatitis C virusom (HCV).
Nakon otkrića hepatitis A i B virusa krajem 1960-ih i početkom 1970-ih postalo je jasno kako se velik broj akutnih i kroničnih upala jetre ne može pripisati ovim dvama virusima. Stoga je postavljena pretpostavka o trećem virusu koji je nazvan "non-A non-B". Ovaj je mikroorganizam napokon identificiran 1989. godine kad je kloniran genom virusa i nazvan hepatitis C virus (HCV). HCV je blisko povezan s flavivirusima i pestivirusima. Genetska organizacija i proteinski proizvodi svrstali su ga u porodicu flaviviridae iako nije dovoljno raznolik da bi ga se svrstalo u poseban rod. HCV nije srodan nijednom od poznatih hepatitis virusa; hepatitis G virus mu je daljnji rođak.
HCV genom je RNA molekula. U takvim virusima enzim polimeraza nema sposobnost ispravljanja grešaka napravljenih tijekom umnožavanja virusa i rezultat su brojne mutacije. Neke od tih mutacija su za virus smrtonosne (letalne mutacije), međutim drugi virusi preživljavaju i odgovorni su za ogromnu raznolikost koja obilježava HCV. Ova raznolikost iznimno je važna za dijagnozu infekcije, razvoj bolesti i odgovor na liječenje; sprječava razvoj cjepiva, omogućuje virusu bijeg od obrambenih mehanizama organizma i umanjuje odgovor na antivirusnu terapiju.
Raznolikost virusa, ovisno o stupnju, definira se kao kvazi-vrste i genotipovi.
Kvazi-vrste (engl. quasispecies) su obitelji različitih, ali ipak vrlo podudarnih virusa koji se razvijaju unutar zaraženog bolesnika tijekom vremena. Kvazi-vrste su 95% međusobno podudarne. Razlike među kvazi-vrstama vidljive su jedino u dijelu virusa koji se brzo mijenja (tzv. hipervarijabilne regije). Obično se jedan dominantni dio s vremenom mijenja i zamijeni s jednim ili više drugačijih oblika zbog vanjskih pritisaka(obrambeni sustav tijela) na kvazi-vrstu. Kliničke posljedice kvazi-vrsta nisu potpuno razjašnjene; postoje dokazi o njihovoj važnosti za preživljavanje virusa u čovjeku, razvoj infekcije tijekom vremena i odgovor na liječenje.
Tijekom vremena, stupanj HCV raznolikosti razvio se u nekoliko različitih genotipova čija je međusobna podudarnost 80%. Razlikujemo šest genotipova i bezbroj podtipova HCV-a. Razvoj genotipova najvjerojatnije je posljedica niza faktora: imunološke selekcije, načina infekcije, učinkovitosti razmnožavanja virusa i njegova kretanja. Stoga postoji različita geografska raspodjela pojedinih genotipova. Klinički značaj virusnih genotipova nije posve jasan, no izgleda kako ima važan učinak na odgovor na interferonsku terapiju.

Jesu li inficirani zarazni?
Hepatitis C je zarazna bolest i bolesnici je mogu prenijeti drugim osobama.

Prijenos bolesti
Većina osoba zaraženih virusom hepatitisa C u Europi i Sjevernoj Americi dobije bolest intravenskim injiciranjem droga ili transfuzijama krvi. Prijenos virusa transfuzijama rijedak je nakon što su se krvni uzorci 1990. počeli redovito testirati na ovaj virus.
Rizični čimbenici za zarazu su:
- intravenska narkomanija
- transfuzije krvi
- seks s intravenskim narkomanom
- boravak u zatvoru duži od tri dana
- namjerne ozljede kože iz religijskih razloga
- ubod ili porezotina nanešena krvavim predmetom
- bušenje ušiju i drugih dijelova tijela (piercing)
- injekcije imunoglobulina
Intravenska narkomanija
Dijeljenje igala i drugog narkomanskog pribora najuočljiviji je način prijenosa HCV-a. Prema trenutnim procjenama, preko 60% novih infekcija otkriva se kod osoba koje su sebi injicirale ilegalne droge tijekom šest mjeseci prije početka bolesti. HCV infekcija povezana je i sa šmrkanjem kokaina u nos.
Transfuzije krvi
Krvna transfuzija je bila glavni rizik za akutnu infekciju u prošlosti; testiranje darovane krvi nakon otkrivanja virusa gotovo je eliminiralo ovaj put prijenosa. Procjenjeni je rizik danas 1:100 000. Usprkos testiranju taj mali rizik postoji jer neke osobe daruju krv netom nakon zaraze dok još nisu razvijena protutijela koja bi signalizirala zarazu. U proljeće 1999. uvedena je NAT (nucleic acid testing), nova tehnika testiranja krvi donora koja otkriva genetski materijal virusa, a ne protutijela koja se kasnije pojavljuju. Na ovaj način će se mogućnost zaraze virusom hepatitisa C preko transfuzije krvi smanjuje za daljnjih pet do deset puta. Bolesnici kojima su potrebne brojne transfuzije krvi, uključujući oboljele od talasemije ili hemofilije, bili su pod osobito velikim rizikom od razvoja hepatitisa C. Prije nego su se počeli primjenjivati postupci za inaktiviranje virusa (toplina ili pasterizacija), hemofiličari koji su liječeni koncentriranim faktorima zgrušavanja bili su zaraženi ovim virusom u 84-100% slučajeva. Otkako su se počeli primjenjivati umjetno proizvedeni (rekombinantni) faktori zgrušavanja, novi slučajevi hepatitisa C postali su rijetki kod ovih bolesnika.
Zdravstveni radnici
Prosječan rizik od prijenosa HCV kod zdravstvenih radnika koji dođu u kontakt sa zaraženom krvlju je 1.8%, iako su objavljeni i podaci o 6 - 10%. Rizik od uboda oštricama manji je od rizika nakon uboda šupljim iglama, najvjerojatnije zato jer se u šupljini igle nalazi veća količina krvi. Opisan je jedan slučaj prijenosa virusa kad je krv pacijenta pošpricala spojnicu oka zdravstvenog radnika, a drugi slučajevi prijenosa virusa preko sluznica ili neoštećene kože nisu objavljeni. Trenutno ne postoji cjepivo protiv hepatitisa C niti su protutijela (imunoglobulini) učinkovita zaštita nakon izlaganja (postekspozicijska profilaksa). Nema podataka o preventivnoj uporabi interferona i ribavirina nakon moguće zaraze i stoga ne postoje preporuke za terapiju takvih slučajeva dok se ne razvije akutna infekcija. Ne postoje preporuke o ograničenju djelovanja zdravstvenih radnika zaraženih HCVom. Iako je opisan, rizik od prijenosa virusa sa zdravstvenog radnika na bolesnike izgleda ekstremno nizak i ne postoji način za utvrđivanje stupnja zaraznosti. Kompjuterski model je procijenio da rizik od prijenosa HCVa tijekom operacije od zaraženog kirurga na pacijenta iznosi 0.014 %, što je jednako riziku nakon transfuzije krvi. Univerzalne mjere opreza koje sprječavaju kontakt skrvlju trebaju se provoditi.
Transplantacija organa
Osobe kojima se presadi organ od osobe zaražene virusom hepatitisa C imaju visok rizik od zaraze i jetrene bolesti. Većina organizacija koje se bave presađivanjem organa danas strogo provodi testiranja i izbor organa.
Kontakt sa zaraženom osobom u kućanstvu i seksualnim putem
Učinkovitost prijenosa virusa seksualnom partneru i ukućanima je niska.
Prijenos seksualnim putem je moguć, ali ekstremno rijetko. Hepatitis C je češći kod promiskuitetnih heteroseksualaca i muških homoseksualaca, a ove dvije grupe su obično pokazatelj rizika od spolnog prijenosa bolesti. Rizik zasad izgleda jednak za heteroseksualce i homoseksualce.
Rizik od seksualnog prijenosa HCVa je veći ako je osoba istovremeno zaražena HIV-om. Drugi faktori koji povećavaju mogućnost prijenosa HCV virusa spolnim putem su veći broj seksualnih brojeva, prethodno bolovanje od spolno prenosivih bolesti, neuporaba kondoma. Zasad nema dokaza o širenju hepatitisa C oralnim seksom.
Potencijalni mehanizam neseksualnog prijenosa virusa kod osoba koje žive u istom kućanstvu uključuje kontakt sluznica sa zaraženom krvlju ili predmetima koji sadrže takvu krv ili korištenje zajedničkih higijenskih predmeta (četkica za zube, britvica).
Pacijenti s akutnom ili kroničnom hepatitis C infekcijom trebaju znati kako je prijenos seksualnim putem ili neseksualnim kontaktom u kućanstvu moguć, iako je rizik relativno nizak. Uporaba kondoma vjerojatno smanjuje mogućnost seksualnog prijenosa virusa, kao u slučaju hepatitisa B i HIVa. Američki stručnjaci ne smatraju nužnim uporabu kondoma među stabilnim monogamnim partnerima ako je jedan od njih zaražen.
Prijenos s majke na dijete
Prijenos virusa tijekom porođaja događa se kod prosječno 5 % djece rođene od HCV-pozitive majke. Rizik od zaraze povezan je s količinom virusa u krvi.
Rizik je otprilike dvostruko veći ako je majka istovremeno zaražena HCV-om i HIV-om. Dijete se virusom zarazi u tijeku poroda jer tada dolazi do direktnog miješanja krvi majke i djeteta. Zasad nema lijeka koji bi spriječio ovakvu zarazu.
Većina djece zaražene HCVom u vrijeme poroda nemaju simptoma i dobro napreduju tijekom djetinjstva. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdilo hoće li ova djeca imati posljedice kad odrastu. Isto tako nema ni odobrenih lijekova i preporuka za liječenje djece zaražene HCVom u porodu. Djeca kod kojih se uoči povišena razina ALT trebala bi se uputiti na pregled liječniku specijaliziranom za takve slučajeve.
Novorođenčad treba testirati na HCV RNA jer samo postojanje protutijela nije nužno znak infekcije - protutijela mogu biti pasivno prenešena iz majčine krvi. Nema dokaza za prenos virusa djetetu tijekom dojenja. HCV-pozitivna majka trebala bi se suzdržati od dojenja jedino ako su bradavice ispucane ili krvare.
Testiranje postojanja protutijela kod djece rođene od HCV-pozitivne majke ne bi trebalo obavljati prije dobi od dvanaest mjeseci jer pasivno prenešena majčina protutijela mogu trajati sve do tada. Ukoliko se želi dobiti siguran rezultat ranije, može se obaviti HCV RNA testiranje PCR metodom tijekom prvog kontrolnog pregleda djeteta u dobi od 1-2 mjeseca.
Hemodijaliza
Učestalost HCV infekcija među bolesnicima na hemodijalizi postupno se smanjuje zadnjih godina. Danas se među tim bolesnicima nalazi 0.4-15% inficiranih, što je još uvijek veliki razlog za zabrinutost. Utvrđen je niz rizičnih faktora za HCV infekciju među bolesnicima na hemodijalizi: transfuzije krvi, trajanje završnog stadija bubrežne bolesti (i dijalize), tip dijalize (rizik je najveći kod bolničke hemodijalize, a najniži kod samostalne peritonealne dijalize) te broj osoba s hepatitisom C u pojedinom odjelu za dijalizu.
Drugi načini prijenosa
Rijetki izvori zaraze uključuju korištenje zaražene opreme tijekom medicinskih zahvata, primjerice tijekom kolonoskopije. Procedure iz narodne i alternativne medicine (ubadanje, grebanje kože, postavljanje šalica na kožu), tetoviranje, bušenje tijela (piercing) i brijanje u salonu također uzrokuje prijenos virusa u rijetkim prilikama.
Iznenađujuće visoka učestalost HCV infekcija pronađena je kod bolesnika alkoholičara, čak i kad nema drugih očitih rizika za infekciju.
Nema dokaza za prijenos virusa ljubljenjem, grljenjem, kašljanjem, kihanjem, dijeljenjem vode i hrane, pribora za jelo i čaša, slučajnim dodirom ili drugim kontaktima kod kojih nema kontakta s krvlju.
Neobjašnjeni slučajevi
Iako se mnogo zna o putevima prijenosa virusa hepatitisa C, kod 15% zaraženih osoba ne može se utvrditi način na koji su dobili infekciju. Neobjašnjeni slučajevi osobito su česti mešu korisnicima droga koje se ne injiciraju u krv i nemaju drugih uočljivih čimbenika rizika. U toj je skupini kao značajan faktor rizika uočeno šmrkanje kokaina u nos. Moguće je objašnjenje bilo kako se HCV može prenijeti slamkama ili drugim priborom koji pomaže ušmrkavanje. Dugotrajna uporaba praškastih droga koje se mogu udahnuti u nos (heroin, kokain, metamfetamin) može uzrokovati oštećenje nosne sluznice i krvarenje. Umetanje slamki ili drugog pomagala u nos može na taj način doći u kontakt s krvlju te ako se dijeli s drugom osobom, prenijeti virus. Rasprave o ovakvom načinu prijenosa bile su opsežne. Iako je virus izoliran iz sline, sjemena i drugih ne-krvnih tekućina kod dijela pacijenata, izolacija virusa iz nosnog sekreta do ove godine nije uspjela. U svibnju 2004. objavljen je članak autora McMahon i suradnika koji su uspjeli izolirati virusnu nukleinsku kiselinu (HCV RNA) iz nosnog sekreta HCV-pozitivnog pacijenata. Iako ovo otkriće ne znači automatski kako se virus može prenijeti kontaktom s nosnim sekretom bolesne osobe, potvrđuje kako šmrkanje droge može biti faktor rizika.

Akutni hepatitis C
Većina akutno zaraženih bolesnika nema simptoma i bolest je blaga; žutica se viđa u manje od četvrtine pacijenata. Stoga je preporučljivo povremeno obaviti testiranje na ovaj virus kod osoba koje su pod rizikom od infekcije HCV-om. Eventualno se mogu javiti simptomi slični onima kod drugih oblika akutnog virusnog hepatitisa: umor, mučnina, bol u gornjem desnom dijelu trbuha. Kod bolesnika koji imaju simptome, akutna bolest obično traje 2-12 tjedana. Naglo, fulminantno, zatajenje jetre zbog akutnog hepatitisa C je rijetko, ali može biti češće kod bolesnika koji imaju i kroničnu hepatitis B infekciju.

Kronični hepatitis C
Rizik od kronične infekcije nakon akutne bolesti uzrokovane hepatitisom C je visok. U većini studija 80-100% bolesnika ostaje HCV-RNA pozitivno, što znači da se je nukleinska kiselina virusa prisutna u krvi bolesnika te da je bolesnik i dalje inficiran; 60-80% bolesnika ima trajno povišene vrijednosti jetrenih enzima. Nakon što je virus u tijelu proveo šest mjeseci, njegov spontani nestanak je vrlo rijedak. Nije jasan mehanizam odgovoran za visok broj kroničnih infekcija. Možda ima veze s genetskom razmolikošću virusa i njegovom sklonošću brzom razvoju mutacija što dozvoljava izbjegavanje obrambenih snaga organizma. Za spontani nestanak virusa mogu biti odgovorne i osobine zaražene osobe, primjerice posjedovanje specifičnih HLA-DRB1 i DQB1 gena, velika količina neutralizirajućih protutijela protiv HCV strukturnih proteina, trajno postojanje odgovora posebnih imunoloških stanica (HCV-specifične CD4 T-stanice); spontani nestanak je češći i kod bijelaca koji tijekom akutne infekcije imaju nisku razinu virusa u krvi. Izgleda kako i djeca imaju relativno nisku učestalost razvoja kronične HCV infekcije nakon izlaganja virusu.

Prirodni razvoj kroničnog hepatitisa C
Svi pacijenti koji se zaraze virusom hepatitisa C i razviju akutnu infekciju ne razvijaju kroničnu bolest niti imaju dugotrajna značajna oštećenja jetre. Naprotiv, oboljeli od kroničnog hepatitisa C imaju agresivniji tijek bolesti i visok rizik od ciroze jetre, dekompenzacije jetre i hepatocelularnog karcinoma. Kronična bolest ne mora nužno uzrokovati ove posljedice. Nije posve poznato zašto se bolest različito ponaša kod pojedinih bolesnika.
Ciroza jetre
Ciroza je kasni stadij jetrene fibroze. Fibroza je nakupljanje vezivnog tkiva, odnosno ožiljaka. Zbog trajnog štetnog djelovanja jetrene stanice umiru i na njihovom mjestu nastaju ožiljci. S vremenom se broj ožiljaka povećava, a količina jetrenog tkiva smanjuje i kasni, uznapredovali stupanj tog procesa naziva se ciroza jetre. Arhitektura jetrenog tkiva kod ciroze je znatno poremećena. Stanje se smatra nepovratnim, neizlječivim u uznapredovalom stadiju i tada je jedina terapijska mogućnost transplantacija jetre. Bolesnici s cirozom podložni su nizu komplikacija i očekivano trajanje života im je znatno skraćeno. Komplikacije ciroze su:
- ascites: nakupljanje tekućine u slobodnoj trbušnoj šupljini; pacijenti obično imaju ogroman trbuh
- spontani bakterijski peritonitis: spontana bakterijska upala potrbušnice
- hepatorenalni sindrom: razvoj akutnog zatajenja bubrega u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom
- krvarenje iz varikoziteta jednjaka: varikoziteti su proširene krvne žile; kod ciroze je jetra puna ožiljaka i krvne su žile zgnječene pa ne mogu primiti svu krv koja bi kroz njih trebala proći. Krv stoga u sve većim količinama prolazi kroz male krvne žile koje zaobilaze jetru i dolaze zaobilaznim putem u krv. Zbog povećanja volumena krvi te se krvne žile šire i uslijed pritiska lako pucaju. Najpogođenije su krvne žile jednjaka jer lako pucaju uslijed pritiska hrane tijekom gutanja. Krvarenje iz ovih krvnih žila teško spontano prestaje. Osim toga, u oštećenoj se jetri ne stvaraju faktori zgrušavanja i smrt zbog iskrvarenja je realna mogućnost.
- poremećaj plućne funkcije
- jetrena encefalopatija - pojava niza neuro-psihijatrijskih abnormalnosti
- karcinom jetre (hepatocelularni karcinom)
Kad su bolesnici praćeni 10-20 godina nakon infekcije virusom hepatitisa C, utvrđeno je kako se kod polovine razvija ciroza jetre. Najveći broj komplikacija hepatitisa C viđa se kod bolesnika koji su razvili cirozu. U većine se ciroza podmuklo razvija.
Dekompenzacija jetre
Na oštećenje zdrava jetra odgovara obrambenim mehanizmima kako bi što bolje sačuvala svoju građu i funkciju. Kad je jetra toliko oštećena da se više ne može obnavljati i kompenzirati pretrpljene ozljede te se funkcija sve više pogoršava, govorimo o dekompenzaciji jetre. Najčešći znaci dekompenzacije jetre su ascites, krvarenje iz varikoziteta, encefalopatija i žutica (koja je gotovo uvijek znak uznapredovale jetrene bolesti u bolesnika s hepatitisom C).
Hepatocelularni karcinom (HCC)
HCC je zloćudna bolest koja nastaje u hepatocitima, glavnom tipu stanica u jetri. Procjene rizika od razvoja HCC kod kronično zaraženih HCV-om variraju od 0-3% godišnje. Za razliku od hepatitis B infekcije, HCC se kod pacijenata s hepatitisom C javlja gotovo ekskluzivno kod onih s cirozom jetre.
Preživljenje pacijenata s kroničnom hepatitis C infekcijom je dobro, osim kad se razvije ciroza. Na petogodišnje preživljenje u takvim slučajevima ne utječe terapija interferonom. Kod dekompenzirane ciroze petogodišnje preživljenje može očekivati polovina bolesnika.
Faktori koji određuju napredovanje bolesti mogu biti individualne osobine pacijenta, primjerice dob, etničko podrijetlo, spol, imunološki odgovor na virus, raznolikost virusa, pijenje alkohola, dodatna infekcija drugim virusima, okolišni i geografski čimbenici. Pijenje alkohola osobito potiče pogoršanje bolesti, čak i ako se radi o relativno malim količinama. Alkohol povećava umnažanje virusa i ubrzava oštećenje jetre jer ju i sam uništava. Utjecaj virusnih faktora na napredovanje bolesti manje je poznat. Količina virusa kojom je netko zaražen ne čini se važnom. Podaci o kvazivrstama i genotipovima previše su raznoliki da bi se mogli oblikovati zaključci. Bolest može brže napredovati ako je bolesnik zaražen s više genotipova HCV-a, a isto tako ako je zaražen i s dodatnim virusima druge vrste (hepatitis B, HIV).
Najbolji pokazatelj napredovanja bolesti je rezultat biopsije jetre.
Relativno malo studija posvećeno je istraživanju tijeka bolesti tijekom trudnoće. Dostupni podaci pokazuju kako je kod žena s kroničnom hepatitis C infekcijom moguća uredna trudnoća bez pogoršanja jetrene bolesti ili povećanog rizika od fetalnih malformacija.
Niz bolesti izvan jetre povezan je s kroničnom HCV infekcijom i većina od njih je najvjerojatnije direktno povezana s virusnom infekcijom:
- hematološke bolesti poput krioglobulinemije i limfoma
- bolesti bubrega, osobito membranoproliferativni glomerulonefritis
- autoimune bolesti, primjerice upala štitnjače
- dermatološka stanja: porphyria cutanea tarda i lichen planus
- diabetes mellitus (šećerna bolest)

Simptomi
Većina oboljelih od kroničnog hepatitisa C nema nikakvih simptoma ili su simptomi blagi i nespecifični (ne ukazuju na neku određenu bolesti ili poremećaj). Najčešće se žale na umor, rjeđe na mučninu, gubitak apetita, bolove u mišićima i zglobovima, slabost i mršavljenje. Simptomi rijetko potpuno onesposobe bolesnika i može biti teško pripisati ih jetrenoj bolesti; dapače nerijetko se ovakvi bolesnici strpaju u kategoriju depresivaca. Ipak, nerijetko i ovakvi blaži simptomi umanjuju kvalitetu života, što je ponekad posljedica poznavanja dijagnoze i može se popraviti nakon početka liječenja. Nije potvrđen nijedan lijek koji bi omogućio liječenje osjećaja umora.
Simptomi kronične HCV infekcije nisu pouzdan pokazatelj aktivnosti bolesti. Manjak povezanosti između simptoma HCV infekcije i razine jetrenih enzima ili rezultata biopsije jetre dokazan je u više istraživanja; no izgleda kako se simptomi češće javljaju nakon razvoja ciroze jetre. Ovo može biti posljedica dokazanog razvoja kognitivnog poremećaja kod oboljelih, bez obzira na težinu bolesti. Posljedica kognitivnog poremećaja je promjena načina na koji osoba razmišlja, ponaša se i reagira na emocije.
Osoba se može roditi s kognitivnim poremećajem i u težim slučajevima poremećaj se tada naziva mentalna retardacija. Kognitivni poremećaj kod hepatitisa C je stečen i može biti vrlo blag i nemati utjecaja na svakodnevni život. U drugim slučajevima poremećaj i promjena su očiti. Može se očitovati kao blaži stupanj poremećaja memorije, pretjerana emocionalna reakcija ili nesposobnost samostalnog funkcioniranja. Nije jasan mehanizam kojim HCV infekcija uzrokuje kognitivni poremećaj.

Dijagnoza
Hepatitis C se najlakše dijagnosticira kad su povišene vrijednosti jetrenih enzima te su anti-HCV protutijela prisutna u krvnom serumu. Dijagnoza se potvrđuje nalazom virusne nukleinske kiseline (HCV RNA) u serumu.
Akutni hepatitis C dijagnosticira se temeljem informacije o izloženosti virusu, simptoma (najčešće žutica, umor, mučnina), poznavanjem čimbenika rizika kod pacijenta, značajnim povećanjem jetrenih enzima (ALT povišen deseterostruko ili više) te prisutnošću anti-HCV protutijela.
Dijagnoza akutne bolesti može biti problematična jer anti-HCV protutijela nisu uvijek prisutna u vrijeme kad bolesnik razvije simptome i zatraži liječničku pomoć. Kod 30-40% oboljelih anti-HCV protutijela razvijaju se tek 2-8 tjedana nakon nastupa simptoma. U ovakvoj situaciji je potrebno testiranje prisutnosti HCV RNA jer je ovaj marker prisutan prije početka simptoma i tijekom cijele akutne bolesti. Drugi je pristup ponavljanje anti-HCV testiranja mjesec dana nakon početka simptoma.
Kronični hepatitis C se dijagnosticira kad više od šest mjeseci postoje anti-HCV protutijela i povišena je razina jetrenih enzima. Testiranje HCV RNA pomoću PCR metode potvrđuje dijagnozu i postojanje virusa u krvi (viremija). Gotovo svim pacijentima s kroničnom HCV infekcijom dokazuje se prisutnost virusa u krvi.
Dijagnoza je problematična kod osoba koje ne proizvode anti-HCV protutijela jer im je imunološki sustav potisnut ili oštećen (imunosupresija). Stoga je preporučljivo obaviti HCV RNA testiranje osobama koje su kandidati za presađivanje organa, bolesnicima na dijalizi, osobama pod terapijom kortikosteroidima, oboljelim od agamaglobulinemije ili drugih imunosupresivnih bolesti. Dijagnoza je također škakljiva kod osoba koje proizvode anti-HCV protutijela, ali imaju još neku jetrenu bolest koja može dovesti do ozljede jetre, primjerice alkoholna bolest jetre, preopterećenje željezom ili autoimunu bolest. U takvim situacijama prisustvo anti-HCV može biti odraz lažno-pozitivne reakcije, prethodne HCV infekcije ili blagog hepatitisa C. Tada će HCV RNA testiranje pomoči potvrditi stvarno postojanje infekcije virusom hepatitisa C.
Diferencijalna dijagnoza: stanja koja se mogu zamijeniti s kroničnim hepatitisom C su:
- autoimuni hepatitis
- kronični hepatitis B i D
- alkoholni hepatitis
- nealkoholni steatohepatitis (masna bolest jetre)
- sklerozirajući kolangitis
- Wilsonova bolest
- manjak alfa-1-antitripsina
- jetrena bolest uzrokovana lijekovima, otrovima i kemikalijama
Dijagnostičke metode
Enzimski imunoesej - anti-HCV protutijela otkrivaju se metodom enzimski imunoesej (engl. enzyme immunoassay; EIA). Test treće generacije (EIA-3) koji se koristi danas osjetljiviji je i specifičniji nego njegovi prethodnici. Međutim, kao i kod svih enzimskih imunoeseja, lažno-pozitivni rezultati se ponekad javljaju. Stoga je potrebno dodatno potvrdno testiranje. Najbolji način za potvrdu dijagnoze jest HCV RNA test korištenjem metoda PCR (polymerase chain reaction) ili TMA (transcription mediated amplification). Postojanje HCV RNA u krvnom serumu znak je aktivne infekcije. Testiranje na HCV RNA pomaže i kod pacijenata kod kojih su EIA rezultati nepouzdani, primjerice osobe oslabljenog imunološkog sustava te osobe s akutnim hepatitisom u početku bolesti dok se protutijela još nisu razvila. Protutijela su prisutna kod gotovo svih bolesnika mjesec dana od početka akutne bolesti pa je test potrebno ponoviti kod bolesnika kod kojih prvi put protutijela nisu dokazana. Ako je osoba inficirana virusom hepatitisa C, tada je HCV RNA prisutan i potvrđuje dijagnozu.
Western blot ili RIA (Recombinant Immunoblot Assay) također se koristi za potvrdu anti-HCV reaktivnosti, odnosno postojanja protutijela protiv virusa hepatitisa C. U nekim situacijama pomaže potvrdno testiranje ovom metodom, primjerice kod osoba kod kojih je EIA test pozitivan (dokazana protutijela), a HCV RNA negativan (nije dokazan virus). Pozitivan EIA test u takvim situacijama može značiti lažno-pozitivnu reakciju, oporavak od hepatitisa C ili trajnu virusnu infekciju kod koje je razina virusa preniska da bi se otkrila. Ukoliko je ova pretraga pozitivna kod takvih pacijenata, pacijent se najvjerojatnije oporavio od hepatitisa C te još uvijek ima protutijela. Ukoliko je Western blot test negativan, najvjerojatnije je EIA rezultat lažno-pozitivan. Ukoliko je rezultat neodređen, potrebno je ponavljanje HCV RNA testiranja.
Direktni testovi za HCV RNA dokazuju prisustvo HCV RNA, nukleinske kiseline virusa, u krvi. Pozitivan rezultat znači da se virus nalazi u tijelu bolesnika. Metodama PCR (polymerase chain reaction) i TMA (transcription mediated amplification) mogu se dokazati i niske razine virusa u krvnom serumu. Testiranja postojanja HCV RNA je pouzdan način dokazivanja postojanja HCV infekcije i najspecifičniji je test za ovu infekciju. Testiranje je osobito korisno kad je razina jetrenih enzima normalna ili neznatno povišena, kad prethodnim testovima nije dokazano postojanje anti-HCV protutijela ili kad su ozljedu jetre mogli uzrokovati višestruki uzroci. Ovom metodom se infekcija dokazuje kod osoba oslabljenog imunološkog sustava, nedavnih primaoca organa ili oboljelih od kroničnog zatajenja bubrega. PCR metoda otkriva virus ako ga ima najmanje 50-100 kopija po mililitru (ml), što je jednako 25-50 međunaroidnih jedinica (IU). TMA je nešto osjetljiviji test koji bi uskoro mogao postati široko dostupan. Gotovo svi oboljeli od hepatitisa C imat će pozitivne ove testove.
Određivanje broja virusa u krvi (kvantifikacija HCV RNA) provodi se na nekoliko načina. Ove su metode: kvantitativna PCR i branched DNA (bDNA) test. Ovi testovi, nažalost, nisu standardizirani i testiranje u različitim laboratorijima može dati drugačije rezultate na istom uzorku. Osim toga, razina virusa u krvi može biti trostruko do deseterostruko veća u različitim vremenskim intervalima. Ipak, kad se oprezno izvode, ovi testovi pružaju dragocjen uvid u narav hepatitisa C. Većina pacijenata s kroničnim hepatitisom C imaju razinu HCV (viral load) između 100 000 i 10 000 000 kopija po ml.
Broj virusa nije povezan s težinom hepatitisa C ili lošijom prognozom (kao primjerice kod HIV infekcije), ali utječe na vjerojatnost boljeg odgovora na terapiju. Odgovor na liječenje alfa interferonom i ribavirinom bolji je kod bolesnika s nižom razinom HCV RNA. Nekoliko je definicija 'niske razine' HCV RNA, međutim obično se prihvaća kako je to ispod jednog milijuna kopija internacionalnih jedinica, odnodno dva milijuna kopija po mililitru. Praćenje razine HCV RNA tijekom rane faze liječenja pruža informacije o vjerojatnosti dobrog terapijskog odgovora. Ipak, zbog trenutnih ograničenja testiranja, to nije posve pouzdan pokazatelj i vodič za terapiju.
Genotipovi i serotipovi HCV-a kojim je zaražena pojedina osoba korisne su informacije za definiranje epidemiologije hepatitisa C i odluku o najprikladnijoj terapiji.
Pacijenti s genotipovima 2 i 3 imaju triput veću vjerojatnost odgovora na interferonsku terapiju nego osobe inficirane HCV genotipom 1. Kad se propisuje kombinacijska terapija, preporučena doza i trajanje liječenja ovisi o genotipu virusa. Zbog ovih je razloga testiranje genotipa korisno. Jednom kad se utvrdi genotip, nije potrebno ponavljanje testiranja jer se genotip kod pacijenta ne mijenja tijekom infekcije.
Biokemijski pokazatelji HCV infekcije očituju se promjenom razine jetrenih enzima alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). Ti se enzimi zajednički zovu i serumske transferaze jer služe za prijenos (transfer) aminokiselina u tekućem dijelu krvi (serumu). Jetreni enzimi (serumske aminotransferaze) postaju povišene otprilike 6-12 tjedana (mogući raspon je 1-26 tjedana) nakon zaraze.
Kod kroničnog hepatitisa C razine ALT i AST povećavaju se od 0-20 puta (obično manje od pet puta) u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti kod zdrave osobe. Vrijednosti ALT obično su više nego AST, ali to može biti i obrnuto kod bolesnika s cirozom. Razina jetrenih enzima može se mijenjati nakon akutne infekcije; ALT se može normalizirati kod velikog broja bolesnika, što nije nužno znak ozdravljenja.
Drugi enzimi, alkalna fosfataza (AP) i gama-glutamil transpeptidaza (GGT) obično su normalni. Povišene razine mogu biti pokazatelj ciroze.
Pojava reumatoidnog faktora (RF) te niskog broja trombcita i leukocita u krvi česti su kod pacijenata s teškom fibrozom (opsežni ožiljci u jetri) ili zcirozom te su naznaka uznapredovale bolesti. Enzimi laktat dehidrogenaza (LDH) i kreatin kinaza (CK) obično su normalni. Razine albumina i čimbenika zgrušavanja protrombina normalne su osim u završnom stadiju. Razine željeza i njegova nosioca feritina mogu biti blago povišene.
Normalne vrijednosti ALT uočavaju se kod nekih bolesnika s kroničnim hepatitisom C, čak i kad se testiranje višestruko ponavlja. U ovakvoj situaciji dijagnoza HCV infekcije može biti upitna i potvrđuje se HCV RNA testiranjem. Prisustvo HCV RNA znači aktivnu virusnu infekciju unatoč normalnim razinama ALT.
Biopsija jetre nije nužna za postavljanje dijagnoze, ali je korisna za određivanje težine bolesti i stupnjevanje fibroze (nakupljanja vezivnog tkiva u jetri) i trajnog oštećenja građe jetre. Biopsijom jetre se mogu isključiti drugi uzroci jetrene bolesti, primjerice alkoholna bolest jetre ili preopterećenje željezom.
HCV uzrokuje slijedeće promjene tkiva jetre:
- smrt stanica (nekroza) i upalu oko portalnih područja; tzv. "piecemeal nekroza" ili "interface hepatitis".
- smrt jetrenih stanica (hepatocita) i mjestimične upale u tkivu jetre
- upalne stanice u portalnim područjima ("portalna upala")
- nakupljanje vezivnog tkiva (ožiljaka) koje sve više napreduje. Nekoliko se skala koristi za stupnjevanje fibroze jetre, najčešće ona od 0-4 gdje nula označava jetru bez fibroze, a broj četiri cirozu jetre.
Serumski markeri jetrene fibroze - biopsija jetre je invazivan i skup zahvat koji nije bez komplikacija. Najmanje petina bolesnika nakon biopsije jetre ima bolove koji zahtijevaju lijekove. Rjeđe komplikacije uključuju probijanje drugog organa, infekciju i krvarenje. Smrt se javlja kod jedne osobe na 5 000-10 000 obavljenih biopsije jetre. Očito je kako bi neinvazivne metode za određivanje stupnja fibroze, primjerice nekim testovima krvi, bile vrlo dobrodošle.
ALT aktivnost, osobito ako se više puta testira tijekom dužeg perioda vremena, prilično su pouzdan pokazatelj aktivnosti bolesti. Stoga bolesnici s ponavljanim normalnim vrijednostima ALT obično imaju blage nekrotsko-upalne promjene na uzorku dobivenom biopsijom jetre. Bolesnici kojima je vrijednost ALT tijekom ponavljanih testiranja uvijek pet puta ili više veća od normalne, imaju znatan broj umrlih stanica i upalnih procesa u jetri. Ipak, kod većine bolesnika ALT je blago do umjereno povišen i takve osrednje vrijednosti nisu dobar pokazatelj stanja jetre.
Još bi bolje bilo kad bi se testovima, bez biopsije, mogao odrediti stupanj oštećenja jetre. Nažalost, serumski testovi nisu dovoljno pouzdani za predviđanje fibroze, osobito u ranim stadijima. Kad oboljeli razviju opsežne fibroze i cirozu jetre, krvni testovi mogu biti koristan. Alarmantni signal jest veća AST nego ALT vrijednost, visok GGT i AP, nizak broj trombocita, pojava reumatoidnog faktora, povišeni globulini, abnormalni bilirubin, albumin ili protrombinsko vrijeme. Opasnost signalizira i jetra tvrda na opip, pojava proširenih kapilara u obliku pauka (nevus araneus) na koži ili crvenila dlanova (palmarni eritem). Iako nijedan od ovih pokazatelja nije savršen, njihova pojava treba dovesti do sumnje u značajnu fibrozu i razniji početak intenzivnog liječenja.
Nakon kontakta s HCV virusom potrebno je obaviti niz testiranja kako bi se otkrilo je li došlo do zaraze. Opisani vremenski periodi za pojavu pojedinih markera infekcije opravdavaju preporučeni dijagnostički postupak:
- HCV RNA testiranje pomoću PCR metode odmah nakon izlaganja, nakon 4 tjedna i nakon 12 tjedana
- testiranje protutijela odmah i nakon 12 tjedana
- testiranje jetrenih enzima (ALT i AST) odmah, nakon 4 i nakon 12 tjedana

Razlikovanje akutne i kronične infekcije
Razlika između akutne HCV infekcije te novootkrivene kronične infekcije nije uvijek lako uočljiva jer obje grupe bolesnika mogu imati HCV RNA, protutijela na HCV i povišene serumske aminotransferaze. Promjena razine HCV i protutijela u odnosu na vrijeme mogućeg kontakta s virusom može pomoći. Ipak, u mnogim se slučajevima navodne okolnosti kad je pacijent mogao doći u kontakt s virusom moraju pretpostaviti istinitima. Simptomi također nisu pouzdan pokazatelj jer se pojavljuju u manje od četvrtine zaraženih.

Otkrivanje varikoziteta jednjaka i hepatocelularnog karcinoma
Pacijenti s cirozom se trebaju u pravilnim intervalima kontrolirati kako bi se uočio razvoj proširenih krvnih žila jednjaka korištenjem endoskopije gornjeg probavnog sustava uporabom optičkog instrumenta gastroskopa. Takve je bolesnike potrebno kontrolirati i zbog mogućeg razvoja karcinoma jetre – pretrage ultrazvukom i provjera koncentracije tumorskog markera alfa fetoproteina (AFP) mogu se obavljati svakih šest mjeseci ili po preporuci liječnika.

Tko bi se trebao testirati na hepatitis C?
- osobe koje si injiciraju droge, uključujući i one koji su drogu injicirali jednom ili svega nekoliko puta prije mnogo godina
- osobe koje su liječene faktorima zgrušavanja s krvnim produktima napravljenim prije 1987. godine
- osobe koje su obaviještene da su primile krv od davaoca za kojeg se kasnije pokazalo da je zaražen/a hepatitisom C
- osobe koje su primile transfuziju krvi ili organ prije polovine 1992. godine jer je tada postao dostupan test za ovaj virus
- pacijenti koji su dugo na hemodijalizi
- osobe sa znakovima bolesti jetre (npr. abnormalni rezultati jetrenih enzima)
- zdravstveni radnici nakon mogućeg izlaganja virusu (ubod na iglu ili instrument, moguć kontakt s krvlju)
- djeca rođena od HCV-pozitivnih majki

Liječenje
Pacijenti s hepatitisom C trebaju se posavjetovati sa svojim liječnikom o najboljem obliku liječenja. Svi pacijenti nisu pogodni kandidati za terapiju i stoga je nužna procjena iskusnog specijalista. Glavni je cilj liječenja eliminacija virusne RNA iz krvi. Ukoliko se HCV RNA ne može otkriti u krvi šest mjeseci nakon završetka liječenja, to se naziva održivi odgovor (sustainable response), pokazatelj je dobre prognoze i može se nazvati ekvivalentom ozdravljenja. Kod bolesnika koji i ne postignu takav odgovor, terapija može usporiti napredovanje bolesti i oštećenje funkcije jetre i drugih organa.
Svi trenutni terapijski protokoli za hepatitis C temelje se na uporabi različitih pripravaka interferona alfa putem injekcije u mišić (imtramuskularno) ili pod kožu (potkožno, subkutano). Interferon alfa je prirodni glikoprotein kojeg stanice izlučuju kao odgovor na virusnu infekciju. Njihova je funkcija poticanja obrambenog odgovora protiv virusa.
Na tržištu se nalaze interferon alfa-2a, inteferon alpha-2b i interferon alfacon-1. Tijekom liječenja ovim rekombinantnim interferonima pacijenti se moraju pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava. Liječenje samim interferonom dovodi do nestanka virusa kod 15% pacijenata s kroničnim hepatitisom C. Novijeg je datuma peginterferon alfa ili pegilirani interferon. Peginterferon se razlikuje od interferona po molekuli polietilen glikola koja je dodana interferonskoj molekuli. Rezultat je sporije uklanjanje iz tijela te se veće i ravnomjernije razine lijeka u tijelu postižu rjeđim doziranjem. Za razliku od interferona alfa koji se treba dati triput tjedno kod kronične bolesti, peginterferon je dovoljno dati jednom tjedno. Terapija kroničnog hepatitisa C interferonom alfa pospješuje se ako mu se doda lijek ribavirin. To je sintetski nukleozid ( nukleozid je građevna jedinica DNA ili RNA i sastoji se od dušikove baze povezane s šećerom pentozom) koji je aktivan protiv niza virusa. U novije je vrijeme odobrena kombinacija peginterferona alfa s ribavirinom. Ribavirin je povezan sa značajnim rizikom od abnormalnog fetalnog razvoja te ga žene reproduktivne dobi ne bi smjele početi uzeti dok se ne potvrdi testom kako nisu trudne. Tijekom liječenja ribavirinom ne preporučuje se začeti dijete.
Nuspojave terapije
Većina bolesnika koji se liječe interferonom ima simptome nalik gripi (vrućica, tresavica, zimica, glavobolja, bol u mišićima i zglobovima, ubrzan rad srca) u početku liječenja, ali ovi se simptomi kasnije ublažavaju. Kasnije nuspojave mogu biti umor, gubitak kose, nizak broj krvnih stanica, poremećaj koncentracije, razdražljivost, brze promjene raspoloženja i depresija. Teške nuspojave su rijetke, a uključuju bolest štitnjače, teška depresija sa samoubilačkim mislima, epileptički napadaji, naglo zatajenje srca ili bubrega, gubitak seksualne želje (libida), poremećaji vida i rada pluća, poremećaj sluha i infekcije. Iako rijetko, terapija može izazvati i smrt zbog zatajenja jetre ili teške infekcije, većinom u osoba s cirozom. Doza interferona se u 40% bolesnika tijekom liječenja smanjuje zbog težine nuspojava, a liječenje se treba prekinuti otprilike kod 15%. Nuspojave ribavirina su anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica, eritrocita), porođajni defekti i osip.
Kako bi se poduzele mjere za olakšavanje nuspojava, bolesnici liječniku trebaju prijaviti sve zdravstvene tegobe koje se pojave nakon početka liječenja. Nakon toga će liječnik preporučiti mjere za nastavak liječenja, ovisno o situaciji i težini simptoma. Ponekad se nuspojave mogu olakšati ako se terapija uzima noću ili smanjenjem doze.

Liječenje akutnog hepatitisa C
Zbog visokog rizika od kronične infekcije istraživanja terapijskih mogućnosti usmjerena su na sprječavanje razvoja kroničnog procesa. Mnoge su male studije procjenjivale učinkovitost monoterapije interferonom kod akutnog hepatitisa C (monoterapija je terapija jednim lijekom). Zbog razlika u metodama i rezultatima tih studija, pod pokroviteljstvom američkog nacionalnog instituta za zdravlje (National Institutes of Health) donešen je slijedeći konsenzus:
"Studije interferonske terapije za akutni hepatitis C vrlo su različite i ograničene malim uzorkom, manjkom randomizacije i velikim razlikama u početku terapije nakon nastupa infekcije, dozama, režimima, ukupnom trajanju liječenja i naknadnom praćenju bolesnika. Visoke razine spontanog nestanka virusa rezultat su studija koje opisuju mala nekontrolirana istraživanja interferonske monoterapije. Stoga se liječenje osoba s akutnim hepatitisom C i dalje preporučuje, međutim najuspješnije vremenske odrednice i tip terapijskog režima trebaju se odrediti budućim istraživanjima".
Nedostatak vjerodostojnih dokaza u kombinaciji s visokom cijenom i mogućim nuspojavama interferonskog liječenja pruža mnogo mjesta za sukob mišljenja o najboljem terapijskom režimu. Postojeći podaci ipak pokazuju kako interferonsko liječenje tijekom akutne faze HCV infekcije pruža veću mogućnost za trajni nestanak virusa iz organizma nego što se može očekivati od liječenja u kroničnoj fazi. Točan opseg korisnih učinaka još nije moguće procijeniti.
Kako liječiti? Većina istraživanja terapije akutne HCV infekcije koristi interferon-alfa.
Zasad su najbolji rezultati viđeni kad je terapija započeta s 5 MU (milijuna jedinica) potkožno (subkutano; sc) svaki dan tijekom četiri tjedna nakon čega je nastavljeno s 5 MU potkožno triput tjedno tijekom dvadeset ili više tjedana. Trajni odgovor na terapiju (nestanak virusa) ovakvim je režimom postignut u zadivljujućih 98% bolesnika. Početna strategija svakodnevnih doza te uporaba relativno visokih doza lijeka mogla bi biti važan faktor za objašnjenje ovih rezultata. Niži terapijski odgovor zabilježen je u studijama u kojima se terapija daje svako drugi dan. Nije jasno mogu li se isti rezultati dobiti s pegiliranim interferonom, ali dosadašnji rezultati ohrabruju njegovu uporabu s istim početnim svakodnevnim režimom. Međutim, ako je nakon tri mjeseca HCV RNA još uvijek prisutan u krvi bolesnika, razumno je prebaciti bolesnika na kombinaciju pegilirani interferon plus ribavirin.
Kada početi liječenje? Istraživanja pokazuju kako se spontani nestanak virusa nakon akutne infekcije događa najčešće unutar 12 tjedana (od 2 do 24 tjedna) nakon početka simptoma. Spontani nestanak je češći kod bolesnika koji razviju simptome. Terapija se može stoga odgoditi do iza ovog perioda jer zasad nije pokazano kako bi se time umanjila vjerojatnost spontanog ozdravljenja. Razumno bi bilo provjeriti HCV RNA status pacijenta tri mjeseca nakon pojave simptoma, a prije početka terapije. Ako se ne otkrije HCV RNA, preporučuje se ponovno testiranje u intervalima od tri mjeseca tijekom jedne godine kako bi se potvrdilo ozdravljenje. Od ove preporuke mogli bi se izuzeti bolesnici zaraženi putem transfuzije krvi i osobe s akutnom infekcijom bez simptoma; kod njih se liječenje može započeti odmah jer je kod njih vjerojatnost od kronične infekcije vrlo visoka.

Liječenje kroničnog hepatitisa C
Iako većina bolesnika s kroničnim hepatitisom C nema simptoma u vrijeme postavljanja dijagnoze, suočeni su s ozbiljnom zdravstvenom prijetnjom koja može imati značajne emocionalne i fizičke posljedice. Liječnici bi nakon dijagnoze kod pacijenta trebali uočiti znakove depresije te preporučiti odgovarajuću terapiju. Bolesnicima može mnogo pomoći komunikacija sa sličnim pacijentima u grupi oboljelih od hepatitisa C. Savjetovanje treba sadržavati informacije o mogućim načinima prijenosa i zaštiti drugih osoba; oboljele najčešće najviše zanima mogućnost prijenosa virusa seksualnim kontaktom i rizik za osobe u istom kućanstvu.
Koje pacijente liječiti?
Odluka o liječenju pojedinog pacijenta s kroničnim hepatitisom C ovisi o nekoliko faktora, uključujući način na koji se bolest prethodno razvijala, stupanj bolesti, efikasnost i nuspojave određene terapije. Pacijenti bi trebali imati histološke (nalaz biopsije jetre) i virološke (HCV RNA u serumu) dokaze kronične infekcije te povišene vrijednosti ALT u krvnom serumu. Potrebno je istražiti postoje li dodatne bolesti jetre i druga medicinska stanja koja bi mogla utjecati na terapijski plan, primjerice:
- interferon se ne smije dati pacijentima s ozbiljnom depresijom zbog velikog rizika od samoubojstva tijekom liječenja
- ribavirin se ne preporučuje dati trudnicama ili ženama koje namjeravaju uskoro zatrudnjeti
- osobama s autoimunim bolestima interferonska terapija može pogoršati stanje
- druge jetrene bolesti mogu imati negativan učinak na kronični hepatitis C i pogoršati tijek bolesti, primjerice zlouporaba alkohola umanjuje odgovor na interferon, unrzava napredovanje bolesti i povećava rizik od hepatocelularnog karcinoma. Stoga je potrebno provjeriti boluju li ovi bolesnici od još kakvih bolesti jetre
- određene bolesti mogu utjecati na terapijski plan. Osobe s nasljednom hemokromatozom (nakupljanje željeza u tkivima) najprije se trebaju liječiti puštanjem krvi kako bi se smanjilo nakupljanje željeza
- ako bolesnik ima i HIV infekciju, hepatitis C se brže pogoršava, a odgovor na interferonsku terapiju ovisi o imunološkom statusu
- na početak terapije liječnici se teže odlučuju ako se radi o starijim osobama te osobama kod kojih se biopsijom pokaže blagi hepatitis, a prognoza njihova liječenja nije obećavajuća (primjerice zaraženi su prvim genotipom ili imaju visok broj virusa u krvi). S druge strane na propisivanje terapije se brže odluči ako osoba ima genotip 2 ili 3 te ako se u krvi nalazi nizak broj virusa jer je tada mnogo bolji ishod liječenja.
Trajno normalan ALT u serumu nalazi se kod trećine pacijenata s kroničnim hepatitisom C. Najbolji način liječenja ovih bolesnika ostaje kontroverzno pitanje. Ovi bolesnici mogu imati bolju prognozu od onih s povišenim ALTom, međutim kad se obavi biopsija jetre kod nekih od tih bolesnika nalazi se značajan stupanj upale. NIH konsenzus iz 1997. kaže kako se ti pacijenti ne bi trebali liječiti interferonom, čak ni ako se dokazi o kroničnoj infekciji pokažu biopsijom jetre. Konsenzus iz 2000. predlaže da se odluka o liječenju takvih bolesnika donese temeljem genotipa, nalaza biopsije jetre, motivacije pacijenta, postojanja simptoma, težine drugih bolesti od kojih pacijent pati te dobi.
Bolesnici s trajno niskim ALT vrijednostima koji su se zarazili HCV-om prije 35. godine, ženskog su spola, ne piju alkohol i biopsija jetre im pokaže minimalno oštećenje obično imaju bolest koja se sporo razvija. Prema rezultatima istraživanja, razumno je takve bolesnike ne liječiti. Naprotiv, ako bolesnici ne spadaju u ovaj profil i ako im prva biopsija jetre pokaže zabrinjavajuće rezultate, vjerojatnost brzog napredovanja bolesti je veća. Odluka o terapiji tada ovisi o liječnikovoj procjeni.
Uloga biopsije jetre
Većina pacijenata uradi biopsiju jetre prije početka liječenja kronične HCV infekcije, iako se o koristi od rutinskih biopsija još uvijek raspravlja. Unatoč zabrinutosti, biopsija jetre ima mnoge praktične prednosti kad se razmišlja o tome treba li liječiti pacijenta:
- analiza jetrenog tkiva koja se na taj način omogućuje korisna je za predviđanje stupnja i prognoze bolesti. Pacijenti s cirozom povremeno trebaju kontrole kojima je cilj otkrivanje hepatocelularnog karcinoma te endoskopski pregled (gastroskopija) gornjeg probavnog sustava kako bi se otkrili varikoziteti jednjaka.
- kad je liječenje već počelo, rezultati biopsije jetre obavljene prije početka terapije mogu pomoći u donošenju terapijskih odluka ako se kod bolesnika pojave nuspojave. Primjerice, kod bolesnika s lošijim nalazom biopsije jetre, duže se inzistira na terapiji
- biopsija jetre može ukazati na postojanje drugih bolesti (alkoholna bolest jetre, hemokromatoza, jetrena sarkoidoza) te koliko ove bolesti utječu na ukupno oštećenje jetre
Iako nema mnogo informacija o prikladnim intervalima između dvije biopsije, ponovna biopsija se može obaviti nakon dvije godine kako bi se procijenilo napredovanje bolesti kod oboljelih koji ne odgovaraju na terapiju ili odbijaju liječenje.
Koliko pacijenata se liječi? Svim oboljelim osobama od kroničnog hepatitisa C ne propisuje se liječenje. Udio HCV pozitivnih osoba koji se liječe nije poznat, međutim određene studije pokazuju kako to nije velik broj. Najčešći razlozi za odbijanje propisivanja terapije su: pacijent ne surađuje i ne dolazi na kontrole, medicinski ili psihijatrijski razlozi kad bi raspoloživa terapija mogla biti štetna, pacijent odbija liječenje, ne dokazuje se HCV RNA u krvi, razina ALT u krvi je uredna.
Preporuke za liječenje kroničnog hepatitisa C
Kad liječnik odluči liječiti pacijenta, terapijski pristup pojedinom bolesniku se razlikuje.
Početna terapija - kombinacijska terapija peginterferon plus ribavirin nadmoćnija je od terapije samim interferonom ili kombinacijom standardni interferon/ribavirin. Kombinacijska terapija trebala bi se davati tijekom 48 tjedana koristeći standardne doze ribavirina u pacijenata s genotipom 1. Naprotiv, terapija kroz 24 tjedna s nižim dozama ribavirina jednako je učinkovita kod bolesnika svirusnim genotipom 2 i 3.
Ako bolesnik ne odgovara na početno liječenje, ili nakon početnog dobrog odgovora više ne odgovara, odluka o daljnjem liječenju ovisi o: početnom tipu odgovora na terapiju, propisanoj početnoj terapiji i snazi eventualne nove terapije, težini jetrene bolesti, virusnom genotipu, podnošenju terapije te suradljivosti i motiviranosti pacijenta.
Ako je u početku bolesnik liječen samo alfa interferonom na koji je dobro odgovorio pa se stanje opet pogoršalo (relaps), terapija se može nastaviti kombinacijom pegilirani interferon/ribavirin radije nego produživanjem početne terapije.
Bolesnici koji uopće ne odgovara na terapiju samim interferonom (interferonska monoterapija) slabije odgovaraju na kombinacijsku terapiju nego osobe s relapsom. Ipak, razumno je ponuditi im kombinacijsku terapiju pegilirani interferon/ribavirin ako su dobro podnosili početnu interferonsku terapiju te imaju umjerenu ili uznapredovalu bolest jetre.
Ako se stanje bolesnika ne popravlja nakon kombinacijske terapije standardni interferon/ribavirin, mogućnosti su slijedeće: ne nastaviti terapiju već samo povremeno kontrolirati pacijenta, uključiti pacijenta u odgovarajuću kliničku studiju ili pokušati kombinacijsku terapiju peginterferon/ribavirin tijekom 48 tjedana - prema objavljenim podacima može se očekivati uspjeh kod 11-20% pacijenata.
Kad terapija peginterferon/ribavirin ne pomaže, mogućnosti za pacijenta su: promatranje, uključivanje u klinička istraživanja ili nastavak peginterferon/ribavirin terapije. Odluka tada ovisi o nizu čimbenika, uključujući pacijentove želje, težinu nalaza biopsije jetre te mogućnost uključivanja u kliničke studije. Ponavljanje biopsije jetre opravdano je u odabranih bolesnika jer se i bez održivog odgovora može ponekad uočiti poboljšanje stanja jetre. Ovisno o tom nalazu, donosi se daljnja terapijska odluka.
Liječenje drugih stanja izazvanih HCV virusom - interferon alfa korišten je sa značajnim uspjehom u liječenju izvanjetrenih manifestacija ove bolesti, primjerice miješane krioglobulinemije i glomerulonefritisa. Iako uloga kombinacijske terapije s ribavirinom nije dovoljno proučena, može se primijeniti ako nema bubrežnih poremećaja.
Pacijenti oslabljenog imunološkog sustava na terapiju samim interferonom odgovaraju različito, ovisno o težini imunološkog poremećaja. Uloga kombinacijske terapije ovdje nije dobro poznata.
Aktivni korisnici droga - Poprilično je kontroverzno pitanje treba li liječiti aktivnog narkomana interferonskim režimima. Terapija u takvim slučajevima treba biti individualizirana, a odluka ovisi o liječnikovoj procjeni. Liječenje HCV-inficiranog intravenskog narkomana može se pospješiti uključivanjem bolesnika u program odvikavanja. HCV terapija može biti uspješna čak i ako bolesnik ne apstinira od trajnog uzimanja droge ili je na dnevnoj terapiji metadonom.
Djeca - relativno je malo podataka o liječenju djece i adolescenata, no raspoloživi podaci pokazuju da je održivi odgovor na interferonsku monoterapiju sličan ili bolji nego kod odraslih. Studije kombinacijske terapije su u tijeku.
Koinfekcija HIV-om - sve osobe inficirane HIVom trebale bi se testirati na HCV. Koinfekcija (infekcija objema virusima u isto vrijeme) je povezana s bržim pogoršavanjem bolesti. Iako za takve pacijente nije odobrena jedna specifična terapija, trebalo bi ih uzeti u obzir za liječenje. Rezultati istraživanja pokazuju najbolji uspjeh nakon kombinacisjke terapije peginterferon/ribavirin.
Alkoholizam - alkohol je značajan faktor za pogoršanje bolesti. Iako zlouporaba alkohola nije apsolutna kontraindikacija za terapiju, nastavljanje pijenja alkohola značajno smanjuje uspjeh terapije. Stoga, ako se započne liječenje, potrebno je bolesnika uključiti u program odvikavanja od alkohola.
Cijena liječenja hepatitisa C je visoka, međutim ekonomske analize pokazuju kako je odnos cijene i učinkovitosti opravdan.

Hepatitis C i transplantacija jetre
Komplikacije kronične HCV infekcije postale su najčešći razlog za transplantaciju jetre; u Europi i SAD na njih otpada 40% presadaka jetre.
Iako se broj novih slučajeva akutnih infekcija u zapadnom svijetu smanjuje te je razvijen protokol kojim se uspješno liječi više od polovine pacijenata, broj oboljelih od kroničnog hepatitisa kojima je potrebna transplantacija jetre sve više se povećava. Razlog je veliki broj bolesnika koji razvijaju kroničnu infekciju te trajanje infekcije. Milijuni ljudi koji su se hepatitisom C zarazili tijekom 70-ih i 80-ih godina prošlog stoljeća te razvili kroničnu infekciju bolesni su već 20-30 godina. Prosječno trajanje HCV infekcije kod bolesnika koji razviju cirozu je 21 godina, a hepatocelularni karcinom 28 godina. Broj bolesnika kod kojih je infekcija trajala toliko dugo sve je veći. Zbog toga se povećava i broj bolesnika s komplikacijama i onih kojima je potrebna nova jetra. Jedna studija predviđa kako će se u slijedećih dvadeset godina broj dekompenziranih ciroza jetre udvostručiti, a broj hepatocelularnih karcinoma biti najmanje dvostruko veći. Polovina pacijenata s cirozom umrijeti će unutar pet godina zbog komplikacija pa će se i broj smrti zbog jetrene bolesti utrostručiti. Iako se te procjene temelje na sadašnjim terapijskim mogućnostima, nisu nerealne. Liste čekanja za presađivanje jetre u zapadnom svijetu se dramatično povećavaju. Broj donora je nedostatan te se povećava broj živih darivatelja organa (od kojeg se uzima dio jetre). Kad se razviju komplikacije ciroze, poput zatajenja jetre i hepatocelularnog karcinoma, presađivanje jetre je obično jedina moguća mogućnost za izlječenje.
Ishod transplantacije jetre kod HCV-pozitivnih bolesnika je slijedeći:
- ponovna pojava hepatitis C infekcije je univerzalna, događa se kod svih takvih bolesnika i to odmah nakon presađivanja jetre. Virus živi i u stanicama izvan jetre. Kad se ukloni jetra bolesnika i presadi nova jetra, virus se unutar nekoliko tjedana ili mjeseci ponovno nastani u jetrenim stanicama.
- razina virusa u krvi je viša nego prije transplantacije
- preživljenje pacijenta i presatka smanjeno je kod ponovne pojave HCV infekcije u usporedbi s bolesnicima koji u vrijeme presađivanja jetre nisu imali virus u krvi
- prirodni razvoj hepatitisa C ubrzan je nakon transplantacije; 20-40% bolesnika razvije cirozu unutar pet godina nakon presašivanja, za razliku od 5% u netransplantiranih pacijenata
- napredovanje fibroze jetre nije jednako kod svih pacijenata i može se promijeniti tijekom vremena
- napredovanje ciroze u dekompenzaciju (zatajenje funkcije jetre) ubrzano je nakon presađivanja jetre
- napredovanje dekompenzacije u smrt također je ubrzano; trogodišnje preživljenje je manje od 10% nakon odbacivanja novog organa, za razliku od 60% kod dekompenziranih pacijenata kojima jetra nije presađena
Dosad najveća studija preživljenja organa i pacijenta nakon presađivanja jetre dala je slijedeće reaultate: kod HCV-pozitivnih bolesnika petogodišnje preživljenje nove jetre je 57%, a bolesnika 70%; kod bolesnika koji se liječe presađivanjem jetre, a nemaju aktivnu hepatitis C infekciju, u istom razdoblju organ preživljava u 68%, a pacijent u 77% slučajeva.
Iako se ponovna infekcija jetre pokušava liječiti, dosadašnji rezultati nisu obećavajući.
Usprkos poboljšanju imunosupresije (potiskivanja imunološkog sustava zbog zaštite presatka), kirurških postupaka, intenzivne njege i anti-infektivne zaštite, preživljenje novog organa i pacijenata u zadnjim se godinama pogoršalo. Ponovni razvoj hepatitisa C u jetri najčešći je razlog za njeno odbacivanje. Nakon dekompenzacije presatka, prognoza je loša, a rezultati ponovne transplantacije su razočaravajući.

Prehrana
Mnogi pacijenti su zabrinuti zbog prehrambenih faktora koji bi možda mogli negativno utjecati na bolest. Iako nijedna posebna dijeta nije pokazala koristan učinak na tijek kronične HCV infekcije, jasno je kako pijenje alkohola pogoršava bolest i stoga se preporučuje strogo izbjegavanje alkohola. Pacijentima se preporučuje povećano uzimanje vitamina E jer je siguran te je u pilot istraživanju utjecao na usporavanje odlaganja vezivnog tkiva. Ipak, vitamin E nema utjecaja na umnožavanja virusa i nije poznata njegova uloga u prirodnom tijeku bolesti.

Preporučena cjepiva
Bolesnici s kroničnim hepatitisom C trebali bi se cijepiti protiv hepatitisa A ukoliko nemaju protutijela na taj virus. Istraživanjima je pokazano kako hepatitis A infekcija kod hepatitis C bolesnika može dovesti do naglog zatajenja jetre pa čak i smrti. Financijska opravdanost ovog cjepiva kod svih pacijenata je još uvijek kontroverzno pitanje.
Ako bolesnik nema protutijela na hepatitis B, preporučuje se cijepljenje protiv tog virusa. Cjepivo protiv pneumokoka i gripe treba razmotriti kod bolesnika koji su razvili cirozu jetre.

Prevencija
Osoba zaražena virusom hepatitisa C može spriječiti širenje infekcije na slijedeće načine:
- ne darivati krv, organe, druga tkiva niti sjeme (spermu)
- ne dijeliti ni s kim osobne higijenske predmete koji bi na sebi mogli imati krv, primjerice četkice za zube, zubna pomagala, opremu za pedikiranje i manikiranje, britvice
- prekriti rane na koži zavojem ili flasterom
Zdrava osoba se može zaštititi od infekcije i drugih bolesti koje se šire krvlju ovako:
- nikad ne injicirati droge ili, ako je osoba već ovisnik, prestati i potražiti pomoć i rehabilitaciju. Ukoliko pokušaj odvikavanja nije uspio, ne dijeliti ni s kim igle i štrcaljke, vodu i drugi pribor te se cijepiti protiv hepatitisa A i B
- ne dijeliti četkice za zube, britve niti bilo koje druge predmete za osobnu higijenu jer se na njima može nalaziti krv u tragovima koja se ne mora primijetiti
- zdravstveni radnici trebaju koristiti propisana zaštitna sredstva, rukavice i maske te propisno odlagati igle i druge oštrice. Cijepiti se protiv hepatitisa B
- razmisliti o zdravstvenom riziku ako se želi tetovirati ili napraviti piercing. Infekcija je moguća ako se u studiju za tetovažu instrumenti ne steriliziraju i ponovno upotrebljavaju kod više osoba, ako higijena u studiju ne izgleda zadovoljavajuća i umjetnik ne koristi rukavice za jednokratnu uporabu.
Seksualnim kontaktom se može prenijeti virus hepatitisa C i stoga se osobama koje mijenjaju partnere preporučuje oprez. Seksualnim se putem mogu dobiti i druge bolesti - AIDS, hepatitis B, gonoreja, klamidija itd. Svaki put je potrebno koristiti kondom od latexa. Preporučuje se i cijepljenje protiv hepatitisa B.
Zaražena osoba može poduzeti određene korake kako bi zaštitila svoju jetru:
- prestati piti alkohol
- redovito posjećivati liječnika
- ne uzimati samostalno nikakve lijekove koji se mogu kupiti u ljekarni bez recepta ili druge lijekove koje nudi Internet, travari, kineska medicina, marsovska medicina...bez prethodnog savjetovanja s liječnikom specijalistom
- cijepiti se protiv hepatitisa A
Bolesnike ne bi trebalo isključiti s posla, iz škole, igre, dječjeg vrtića ili drugih okružja samo zato jer imaju hepatitis C. Uključivanje u rad udruge bolesnika oboljelih od hepatitisa bolesnicima može znatno pomoći.

Razvoj cjepiva protiv hepatitisa C
Infekcija hepatitisom C postala je globalna epidemija novog milenija. Većina oboljelih nema simptoma, uspjeh dostupnog liječenja je ograničen, a lijekovi su skupi i ne mogu ih si priuštiti ljudi u nerazvijenim zemljama gdje je učestalost bolesti najviša. Stoga bi razvoj učinkovitog cjepiva bio jedini način za uspješno kontroliranje bolesti. Takvo cjepivo zasad ne postoji.
Iako protiv nekih virusa iz iste porodice u kojoj se nalazi i HCV postoje učinkovita cjepiva (primjerice za virus žute groznice), razvoj cjepiva protiv HCVa je složeniji. Virusi poput onog koji uzrokuje žutu groznicu kod ljudi uzrokuju samo-ograničavajuću akutnu infekciju jer je imunološki sustav čovjeka sposoban kontrolirati bolest i razviti imunitet protiv ponovne zaraze. Usprkos razvoju imunološke obrane protiv virusa hepatitisa C, svega 15-30% osoba uspije samostalno pobijediti virus. Također je dokazano kako HCV može uzrokovati više od jedne epizode akutnog hepatitisa kod iste osobe. Slično, eksperimentalne čimpanze nakon preboljenja akutnog hepatitisa nisu bile imunološki zaštićene protiv ponovnih infekcija. Očito je stoga kako HCV infekcija ne pruža zaštitu od ponovnog izlaganja virusu.
Jedno od mogućih objašnjenja slabosti obrane protiv HCV-a jest genetska raznolikost ovog virusa - poznato je šest genotipova i više od sto podtipova. Unutar jedne osobe virus se nalazi u obliku više kvazivrsta. Genetska evolucija i brze promjene omogućuje ovom virusu izbjegavanje obrambenih mehanizama tijela. Kako pogoditi metu koja se stalno mijenja? Protutijela razvijena protiv jedne kvazivrste ne djeluju na drugu. Budući se virus stalno mijenja, imunološki ga sustav ne uspijeva savladati i infekcija u većini slučajeva prelazi u kroničnu. Kad bismo znali točan mehanizam zašto nastaje kronična infekcija, to bi sigurno uvelike doprinijelo razvoju uspješnog cjepiva. Tehnička ograničenja također priječe razvoj cjepiva: nedostatak odgovarajuće stanične kulture ili malog životinjskog modela u kojem bi se virus uspješno umnožavao. HCV se umnožava u trajnim staničnim linijama T i B stanica u laboratorijskim uvjetima, međutim infekcija tih stanica nije uvijek konzistentna pa je teško pravilno protumačiti rezultate. Jedini životinjski model koji se može koristiti za testiranje uspješnosti cjepiva protiv hepatitisa C je čimpanza. Međutim, čimpanze su skupe i dostupne u ograničenim količinama. Nedavni razvoj HCV replikona vrlo je važan za istraživanje hepatitisa C jer je znanstvenicima uspjelo dio nukleinske kiseline HCV-a potaknuti na samostalno umnožavanje u staničnoj liniji Huh-7, što omogućuje istraživanje funkcije tog proteina kao i testiranje lijekova.
Klasičan pristup razvoju cjepiva uključuje korištenje živog umrtvljenog virusa ili cijelog mrtvog virusa - takav virus potiče imunološku reakciju i stvaranje protutijela, a ne uzrokuje bolest. Pa kad cijepljena osoba dođe u kontakt s virusom, protutijela stvorena nakon cijepljenja sprječavaju nastanak bolesti. Takav pristup za hepatitis C virus nije moguć jer ne postoje eksperimentalne stanice u kojima bi se cijele virusne čestice mogle umnažati. Nije realistična ni uporaba živog umrtvljenog virusa jer virus ima veliku sklonost zadržavanja u domaćinu. I promijenjeni oblici virusa, koji kod čimpanzi uzrokuju oslabljenu bolest, u domaćinu dugotrajno ostaju. Stoga se napori razvoja cjepiva protiv hepatitisa C temelje na stvaranju rekombinantnih proteina (laboratorijski proizvedenih virusnih proteina) i DNA-temeljenoj imunizaciji. Najviše obećavaju DNA cjepiva, što na prvi pogled može biti čudno budući je virus hepatitisa C - RNA virus. Ovo se cjepivo razvija tako da se naprave DNA kopije genoma virusa hepatitisa C i ubace u određene stanice imunološkog sustava. Te stanice pod utjecajem nove DNA stvaraju virusne proteine koji stimuliraju imunološki odgovor. Iako teoretski privlačan, ovaj model još uvijek treba dokazati svoju učinkovitost u liječenju ljudi. Eksperimentira se i s umjetnim spajanjem drugih virusa i dijelova HCV virusa te vrlo malim dijelovima virusa (minitopima) za koje još uvijek treba vidjeti koliko su učinkoviti.
Razvoj cjepiva protiv hepatitisa C očito je veliki znanstveni izazov. Zbog niza problema od strane virusa i tehničkih laboratorijskih ograničenja, odgovarajuće cjepivo za sprječavanje još ne postoji. Međutim, velik bi uspjeh bio i razvoj cjepiva koje bi se dalo bolesniku već kad se bolest razvije i koje bi uspjelo potaknuti jaku imunološku reakciju i savladati virus. Ozbiljna oštećenja jetre nastaju nakon dugotrajne infekcije pa bi i ovakvo terapijsko cjepivo imalo značajan učinak na bolest.

Livia Puljak, dr. med.

Literatura
1. Ansaldi F, Bruzzone B, de Florentiis D, Marasso P, Gota F, Mofferdin A, Campello C, Crovari P, Icardi G. An outbreak of hepatitis C virus in a haemodialysis unit: molecular evidence of patient-to-patient transmission.Ann Ig. 2003 Sep-Oct;15(5):685-91.
2. Beyene A, Basu A, Meyer K, Ray R. Hepatitis C virus envelope glycoproteins and potential for vaccine development.Vox Sang. 2002 Aug;83 Suppl 1:27-32.
3. Chang KM. Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection.Clin Liver Dis. 2003 Feb;7(1):89-105.
4. Cui Z, Mumper RJ. Microparticles and nanoparticles as delivery systems for DNA vaccines.Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2003;20(2-3):103-37.
5. Davis GL. Chronic hepatitis C and liver transplantation.Rev Gastroenterol Disord. 2004 Winter;4(1):7-17.
6. De Groot AS, Martin W. From immunome to vaccine: epitope mapping and vaccine design tools. Novartis Found Symp. 2003;254:57-72; discussion 72-6, 98-101, 250-2.
7. Fletcher S. Sexual transmission of hepatitis C and early intervention.J Assoc Nurses AIDS Care. 2003 Sep-Oct;14(5 Suppl):87S-94S.
8. Fontana RJ, Everson GT, Tuteja S, Vargas HE, Shiffman ML. Controversies in the management of hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis.Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Mar;2(3):183-97.
9. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation.Gastroenterology. 2002 Apr;122(4):889-96.
10. Gane E. The natural history and outcome of liver transplantation in hepatitis C virus-infected recipients.Liver Transpl. 2003 Nov;9(11):S28-34.
11. Gehrke SG, Stremmel W, Mathes I, Riedel HD, Bents K, Kallinowski B. Hemochromatosis and transferrin receptor gene polymorphisms in chronic hepatitis C: impact on iron status, liver injury and HCV genotype.J Mol Med. 2003 Dec;81(12):780-7. Epub 2003 Oct 14.
12. Glacken M, Coates V, Kernohan G, Hegarty J. The experience of fatigue for people living with hepatitis C.J Clin Nurs. 2003 Mar;12(2):244-52.
13. Gonzalez-Candelas F, Bracho MA, Moya A. Molecular epidemiology and forensic genetics: application to a hepatitis C virus transmission event at a hemodialysis unit.J Infect Dis. 2003 Feb 1;187(3):352-8. Epub 2003 Jan 08.
14. Haley RW, Fischer RP. The tattooing paradox: are studies of acute hepatitis adequate to identify routes of transmission of subclinical hepatitis C infection?Arch Intern Med. 2003 May 12;163(9):1095-8.
15. Henderson DK. Managing occupational risks for hepatitis C transmission in the health care setting.Clin Microbiol Rev. 2003 Jul;16(3):546-68.
16. Hosoglu S, Celen MK, Akalin S, Geyik MF, Soyoral Y, Kara IH. Transmission of hepatitis C by blood splash into conjunctiva in a nurse.Am J Infect Control. 2003 Dec;31(8):502-4.
17. Hugle T, Cerny A. Current therapy and new molecular approaches to antiviral treatment and prevention of hepatitis C.Rev Med Virol. 2003 Nov-Dec;13(6):361-71.
18. Inchauspe G, Feinstone S. Development of a hepatitis C virus vaccine.Clin Liver Dis. 2003 Feb;7(1):243-59, xi.
19. Isaguliants MG, Ozeretskovskaya NN. Host background factors contributing to hepatitis C virus clearance.Curr Pharm Biotechnol. 2003 Jun;4(3):185-93.
20. Lanford RE, Guerra B, Chavez D, Bigger C, Brasky KM, Wang XH, Ray SC, Thomas DL. Cross-genotype immunity to hepatitis C virus.J Virol. 2004 Feb;78(3):1575-81.
21. McMahon JM, Simm M, Milano D, Clatts M. Detection of hepatitis C virus in the nasal secretions of an intranasal drug-user.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2004 May 7.
22. Myung P, Mallette C, Taylor L, Allen S, Feller E. Sexual transmission of hepatitis C: practical recommendations.Med Health R I. 2003 Jun;86(6):168-71.
23. Pappalardo BL. Influence of maternal human immunodeficiency virus (HIV) co-infection on vertical transmission of hepatitis C virus (HCV): a meta-analysis.Int J Epidemiol. 2003 Oct;32(5):727-34.
24. Planas R, Balleste B, Antonio Alvarez M, Rivera M, Montoliu S, Anton Galeras J, Santos J, Coll S, Maria Morillas R, Sola R. Natural history of decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis. A study of 200 patients.J Hepatol. 2004 May;40(5):823-30.
25. Quaglio G, Pajusco B, Civitelli P, Migliozzi S, Des Jarlais DC, Romano L, Lechi A, Mezzelani P, Lugoboni F. Immunogenicity, reactogenicity and adherence with hepatitis A vaccination among drug users.Drug Alcohol Depend. 2004 Apr 9;74(1):85-8.
26. Rubbia-Brandt L, Fabris P, Paganin S, Leandro G, Male PJ, Giostra E, Carlotto A, Bozzola L, Smedile A, Negro F. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way.Gut. 2004 Mar;53(3):406-12.
27. Russo MW, Galanko J, Beavers K, Fried MW, Shrestha R. Patient and graft survival in hepatitis C recipients after adult living donor liver transplantation in the United States.Liver Transpl. 2004 Mar;10(3):340-6.
28. Schijman A, Colina R, Mukomolov S, Kalinina O, Garcia L, Broor S, Bhupatiraju AV, Karayiannis P, Khan B, Mogdasy C, Cristina J. Comparison of hepatitis C viral loads in patients with or without coinfection with different genotypes.Clin Diagn Lab Immunol. 2004 Mar;11(2):433-5.
29. Serra MA, Rodriguez F, del Olmo JA, Escudero A, Rodrigo JM. Influence of age and date of infection on distribution of hepatitis C virus genotypes and fibrosis stage.J Viral Hepat. 2003 May;10(3):183-8.
30. Thorburn D, Roy K, Cameron SO, Johnston J, Hutchinson S, McCruden EA, Mills PR, Goldberg DJ. Risk of hepatitis C virus transmission from patients to surgeons: model based on an unlinked anonymous study of hepatitis C virus prevalence in hospital patients in Glasgow.Gut. 2003 Sep;52(9):1333-8.
31. Vincenzo ZG, Filippo S, Laura G, Marcello G. Maternal viral load and hepatitis C virus vertical transmission.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003 Mar;36(3):418-9.
32. Walker B, Howard L. The silent dragon--hepatitis C.AORN J. 2003 Jun;77(6):1191-6, 1200-4; quiz 1206, 1211-2.
Zanetti AR, Romano L, Bianchi S. Primary prevention of hepatitis C virus infection.Vaccine. 2003 Jan 30;21(7-8):692-5.